金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案——結(jié)果、討論
2結(jié)果
2.1不同經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療各組間臨床特征比較
碳青霉烯類組、β-內(nèi)酰胺類組、萬古霉素組、萬古霉素+β-內(nèi)酰胺類組四組間比較，一般情況、基礎(chǔ)疾病、免疫抑制劑使用史、APACHEⅡ評(píng)分、院內(nèi)感染、MRSA檢出率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；四組間膿毒性休克、院內(nèi)死亡發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中碳青霉烯類組發(fā)生膿毒性休克及院內(nèi)病死率均最高（分別為69%、50%）。見表1。
表 1 金黃色葡萄球菌膿毒癥經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療各組間臨床特征比較| 臨床特征 |
碳青霉烯類組 (n=16) |
β-內(nèi)酰胺類組 (n=37) |
萬古霉素組 (n=15) |
萬古霉素+ β-內(nèi)酰胺類組 (n=10) |
χ2(H)值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年齡[M(P25~P75), 月] | 111.50(37.00~137.25) | 25.00(8.32~114.50) | 31.00(10.93~88.00) | 125.50(7.78~152.25) | (5.079) | 0.166 |
| 男/女(例) | 11/5 | 22/15 | 12/3 | 6/4 | 2.170 | 0.538 |
| 基礎(chǔ)疾病[例(%)] | ||||||
| 先天性心臟病 | 3(19) | 6(16) | 3(20) | 1(10) | 0.489 | 0.921 |
| 慢性腎功能不全 | 1(6) | 1(3) | 0(0) | 0(0) | 1.511 | 0.680 |
| 血液系統(tǒng)惡性疾病 | 3(19) | 3(8) | 1(7) | 2(20) | 2.263 | 0.520 |
| 原發(fā)性免疫缺陷 | 0(0) | 3(8) | 2(13) | 1(10) | 2.064 | 0.559 |
| 中性粒細(xì)胞減少 | 2(12) | 3(8) | 2(13) | 2(20) | 1.175 | 0.759 |
| 低白蛋白血癥 | 3(19) | 2(5) | 1(7) | 0(0) | 3.834 | 0.280 |
| 免疫抑制劑使用史[例(%)] | 3(19) | 4(11) | 2(13) | 2(20) | 0.899 | 0.826 |
| APACHE Ⅱ評(píng)分≥15 [例(%)] | 8(50) | 9(24) | 4(27) | 2(20) | 4.149 | 0.246 |
| 院內(nèi)感染[例(%)] | 3(19) | 7(19) | 3(20) | 0(0) | 2.276 | 0.517 |
| 檢出MRSA [例(%)] | 9(56) | 10(27) | 7(47) | 1(10) | 7.789 | 0.051 |
| 膿毒性休克[例(%)] | 11(69) | 5(14) | 1(7) | 1(10) | 23.640 | < 0.001 |
| 院內(nèi)死亡[例(%)] | 8(50) | 4(11) | 1(7) | 0(0) | 21.380 | < 0.001 |
| 注：[APACHE Ⅱ]急性生理功能與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ；[MRSA]耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。 | ||||||
表1金黃色葡萄球菌膿毒癥經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療各組間臨床特征比較
2.2金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒發(fā)生膿毒性休克的危險(xiǎn)因素分析
以膿毒性休克為因變量，將性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、院內(nèi)感染、APACHEⅡ評(píng)分≥15、免疫抑制劑使用史、檢出為MRSA、經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療類型分別納入logistic回歸分析，對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療類型進(jìn)行啞變量處理，經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療類型以萬古霉素作為參照，賦值0；以碳青霉烯類與萬古霉素比較，賦值1；以β內(nèi)酰胺類與萬古霉素比較，賦值2；以β內(nèi)酰胺類+萬古霉素與萬古霉素比較，賦值3。單因素分析結(jié)果顯示經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療類型、APACHEⅡ評(píng)分≥15、血液系統(tǒng)惡性疾病、中性粒細(xì)胞減少與膿毒性休克有關(guān)（P<0.05）。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果提示經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療類型、APACHEⅡ評(píng)分≥15是金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒發(fā)生膿毒性休克的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）；與經(jīng)驗(yàn)性萬古霉素治療組比較，碳青霉烯類治療組患兒膿毒性休克發(fā)生率顯著增加（P<0.05）。見表2。
表2金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒發(fā)生膿毒性休克的logistic回歸分析
2.3金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素分析
采用logistic回歸分析各臨床特征與預(yù)后的關(guān)系，以院內(nèi)死亡為因變量，協(xié)變量與啞變量的納入及設(shè)置情況參照2.2小節(jié)。單因素分析結(jié)果顯示經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療類型、APACHEⅡ評(píng)分≥15與院內(nèi)死亡有關(guān)。多因素logistic回歸分析結(jié)果提示經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療類型是金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）；與經(jīng)驗(yàn)性萬古霉素治療組比較，碳青霉烯類治療組患兒院內(nèi)死亡發(fā)生率顯著增加（P<0.05）。見表3。
表3金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒發(fā)生院內(nèi)死亡的logistic回歸分析
3討論
金黃色葡萄球菌是兒童膿毒癥的重要病原菌，近年來，由于MRSA檢出率上升，金黃色葡萄球菌膿毒癥治療難度加大。及時(shí)準(zhǔn)確抗感染治療對(duì)其預(yù)后影響極為重要，不恰當(dāng)抗感染治療可能使金黃色葡萄球菌血流感染患兒住院時(shí)間延長、治療費(fèi)用增加、死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。
已有研究顯示，初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物類型是決定兒童金黃色葡萄球菌膿毒癥預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，后期調(diào)整治療方案并不能改善其預(yù)后。目前臨床經(jīng)驗(yàn)性抗感染策略為：在懷疑細(xì)菌感染時(shí)，根據(jù)疑診病原菌及危險(xiǎn)因素選擇抗菌藥物，隨后可根據(jù)病原學(xué)及藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案。萬古霉素是目前治療MRSA的首選藥物，被推薦作為可疑金黃色葡萄球菌感染患兒的經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物。碳青霉烯類作為抗菌力較強(qiáng)的廣譜抗生素，對(duì)大多數(shù)革蘭陽性/陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有較強(qiáng)抗菌活性，因此常被用于重癥感染患者。吳琳琳在對(duì)大連地區(qū)兒童血培養(yǎng)病原菌耐藥性的分析發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌對(duì)亞胺培南耐藥性僅為1.61%。
我院并未對(duì)金黃色葡萄球菌進(jìn)行碳青霉烯類藥敏檢測，尚無相應(yīng)藥敏證據(jù)。但有較多研究顯示，早期廣譜抗生素的使用與細(xì)菌耐藥性形成密切相關(guān)，并可能降低精準(zhǔn)治療時(shí)抗生素的敏感性，導(dǎo)致病死率增加。本研究發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療類型與膿毒性休克、院內(nèi)死亡發(fā)生率有關(guān)，經(jīng)驗(yàn)性碳青霉烯類治療組膿毒性休克、院內(nèi)死亡率均顯著高于其他組。經(jīng)驗(yàn)性碳青霉烯類治療組院內(nèi)死亡率為萬古霉素治療組的14倍，膿毒性休克發(fā)生率為萬古霉素治療組的39.14倍，提示經(jīng)驗(yàn)性碳青霉烯類抗感染治療是金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Arias-Ortiz等對(duì)成年人金黃色葡萄球菌多重耐藥性危險(xiǎn)因素的分析顯示，既往碳青霉烯類抗感染史與金黃色葡萄球菌多重耐藥性有關(guān)。本研究結(jié)果可能與碳青霉烯類藥物導(dǎo)致金黃色葡萄球菌對(duì)后續(xù)抗感染藥物最低抑菌濃度（MIC）升高、藥物敏感性降低，以及誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥形成導(dǎo)致預(yù)后不佳等因素有關(guān)。
近年來由于金黃色葡萄球菌MIC值逐漸升高，臨床常將萬古霉素與其他類型抗生素聯(lián)合抗感染治療。有研究發(fā)現(xiàn)，單用萬古霉素抗感染的細(xì)菌清除效率低、組織滲透性較差、復(fù)發(fā)率較高，與其他藥物聯(lián)用時(shí)可顯著提高其組織滲透力、細(xì)菌清除效率，并降低病死率。但為避免聯(lián)合用藥引起細(xì)菌耐藥及副作用發(fā)生，僅推薦用于難治性或復(fù)發(fā)膿毒癥患兒。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)驗(yàn)性萬古霉素+β-內(nèi)酰胺類治療組與萬古霉素組相比，其膿毒性休克、院內(nèi)死亡發(fā)生率比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此對(duì)臨床疑診金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒不推薦經(jīng)驗(yàn)性使用萬古霉素+β-內(nèi)酰胺類進(jìn)行聯(lián)合抗感染治療，臨床癥狀較輕者建議給予耐酶青霉素、頭孢菌素類等抗感染治療，癥狀較重者建議予以萬古霉素抗感染治療，且每日應(yīng)對(duì)抗菌藥物治療方案進(jìn)行再評(píng)估，血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后可根據(jù)藥敏結(jié)果及經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療效果調(diào)整治療方案。
綜上所述，金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案與其不良預(yù)后可能相關(guān)，經(jīng)驗(yàn)性碳青霉烯類治療可能是兒童金黃色葡萄球菌膿毒癥預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床對(duì)疑診金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒，不建議經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類抗感染治療。
本研究樣本量有限，且為回顧性研究，可能使各指標(biāo)檢驗(yàn)效能降低；且由于本研究中MSSA與MRSA膿毒癥患兒樣本量懸殊，尚未分別針對(duì)MRSA/MSSA進(jìn)行不同經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案的統(tǒng)計(jì)分析；臨床抗感染治療方案多樣，本研究排除了其他抗感染治療方案病例，可能使數(shù)據(jù)可信度降低。后期需進(jìn)行多中心大樣本研究，進(jìn)一步探討經(jīng)驗(yàn)性治療方案與金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒預(yù)后的關(guān)系。
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