腸道微生物代謝物丁酸鹽可維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)腸道炎癥
目前，微生物組的潛在作用是臨床神經(jīng)科學(xué)研究的前沿方向，其中大多數(shù)研究是有關(guān)胃腸道中數(shù)萬(wàn)億的常駐微生物，即腸道微生物組。腸道微生物組與多種疾病有關(guān)，除了炎癥性腸病、腸易激綜合征、肥胖、神經(jīng)退行性疾病等疾病之外，還與包括焦慮癥、抑郁癥等在內(nèi)的精神健康障礙疾病息息相關(guān)。并且越來(lái)越多的證據(jù)表明，健康個(gè)體與焦慮抑郁患者之間的腸道微生物群組成之間存在差異。
腸道微生物組是一個(gè)多樣化的生態(tài)系統(tǒng)，其中微生物互養(yǎng)關(guān)系和對(duì)營(yíng)養(yǎng)的競(jìng)爭(zhēng)影響著腸道微生物群落的穩(wěn)定、組成和功能。迄今為止，多數(shù)研究只考慮了單個(gè)細(xì)菌分類(lèi)群與臨床表型之間的關(guān)系，而未考慮到腸道微生物菌群的動(dòng)態(tài)和群落特性，而該特性可能是了解細(xì)菌-宿主通訊如何影響宿主生理的關(guān)鍵因素。
微生物組已涉及調(diào)節(jié)許多健康問(wèn)題和條件。確定一種科學(xué)文獻(xiàn)中沒(méi)有涉及微生物組的疾病狀態(tài)已經(jīng)變得具有挑戰(zhàn)性。然而，微生物組領(lǐng)域的因果關(guān)系主張往往被夸大，與它們所獲得的實(shí)驗(yàn)證據(jù)不成比例。功能研究對(duì)于理解微生物組在各種條件和疾病中的作用至關(guān)重要。除了作為T(mén)LR配體調(diào)節(jié)各種免疫反應(yīng)的腸道細(xì)菌產(chǎn)物外，細(xì)菌代謝物在維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)腸道炎癥方面也起著至關(guān)重要的作用。
在腸道細(xì)菌代謝物中，短鏈脂肪酸(SCFAs)是由膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生的腸道細(xì)菌代謝物，已被證明通過(guò)調(diào)節(jié)粘膜表面的各種免疫細(xì)胞來(lái)維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。研究者和其他人已經(jīng)證明，SCFAs促進(jìn)腸上皮組織修復(fù)，增強(qiáng)腸道對(duì)腸道微生物群的IgA反應(yīng)。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物群抗原特異性CD4+T細(xì)胞在調(diào)節(jié)腸道炎癥和維持腸道穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要。Th1和Th17細(xì)胞分別通過(guò)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IFNγ和IL-17介導(dǎo)腸道炎癥，而Treg細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生TGF-β和IL-10抑制結(jié)腸炎。研究者最近證明，SCFAs調(diào)節(jié)腸道CD4+T細(xì)胞的發(fā)育，促進(jìn)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-10和IL-22，從而抑制腸道炎癥。然而，SCFAs如何調(diào)節(jié)腸道CD4+T細(xì)胞的發(fā)育和功能仍不完全清楚。
顆粒酶B(GzmB)是CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞殺死各種感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的功能標(biāo)志，也被證明可以調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的功能，GzmB參與Treg細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制。最近的一篇報(bào)道進(jìn)一步證明，CD4+T細(xì)胞表達(dá)GzmB通過(guò)抑制Th17細(xì)胞的發(fā)育來(lái)抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的結(jié)腸炎。然而，GzmB在腸道中如何調(diào)控T細(xì)胞表達(dá)尚不清楚。
近日，來(lái)自美國(guó)伊利諾斯州芝加哥西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院的研究者們?cè)谘芯拷沂玖硕∷猁}增加GzmB在產(chǎn)生il-10的耐受性Th1細(xì)胞中的表達(dá)，從而有助于維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。
CD4+T細(xì)胞在調(diào)節(jié)自身免疫性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，腸道微生物代謝物控制各種免疫反應(yīng)。顆粒酶B(GzmB)產(chǎn)生CD4+T細(xì)胞最近被報(bào)道參與自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。
在這里，研究者發(fā)現(xiàn)gzmbb缺陷的CD4+T細(xì)胞在Rag1?/?小鼠中誘導(dǎo)的結(jié)腸炎比野生型(WT)CD4+T細(xì)胞更嚴(yán)重。無(wú)菌(GF)小鼠在腸道CD4+T細(xì)胞中的GzmB表達(dá)低于無(wú)特異性病原體(SPF)小鼠。腸道微生物代謝物丁酸鹽通過(guò)抑制HDAC和GPR43，而不是GPR41和GPR109a，增加CD4+T細(xì)胞中GzmB的表達(dá)，特別是在產(chǎn)生il-10的Th1細(xì)胞中。
丁酸鹽增加Th1細(xì)胞中GzmB的表達(dá)
在T細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型中，與丁酸鹽處理的WT CD4+T細(xì)胞相比，丁酸鹽處理的gzmb缺陷CD4+T細(xì)胞表現(xiàn)出更嚴(yán)重的結(jié)腸炎。丁酸鹽改變了腸道菌群組成，但改變的菌群并未介導(dǎo)丁酸鹽誘導(dǎo)小鼠腸道CD4+T細(xì)胞表達(dá)GzmB。Blimp1參與分泌il-10的Th1細(xì)胞中GzmB的丁酸鹽誘導(dǎo)。葡萄糖代謝，包括糖酵解和丙酮酸氧化，介導(dǎo)丁酸鹽誘導(dǎo)Th1細(xì)胞中的GzmB。此外，研究者發(fā)現(xiàn)IKZF3和NR2F6調(diào)節(jié)丁酸鹽誘導(dǎo)的GzmB的表達(dá)?？傊?，該研究強(qiáng)調(diào)了GzmB在介導(dǎo)腸道細(xì)菌代謝物丁酸鹽調(diào)節(jié)粘膜表面T細(xì)胞耐受性中的關(guān)鍵作用。
葡萄糖代謝介導(dǎo)丁酸鹽誘導(dǎo)Th1細(xì)胞GzmB
綜上所述，在本報(bào)告中，研究者證明了GzmB在無(wú)菌(GF)小鼠中產(chǎn)生CD4+T細(xì)胞減少，而丁酸SCFA通過(guò)抑制HDAC和GPR43而不是GPR41和GPR109a促進(jìn)GzmB在CD4+T細(xì)胞，特別是產(chǎn)生IL-10的Th1細(xì)胞中的表達(dá)，這有助于丁酸抑制結(jié)腸炎的發(fā)展。丁酸鹽增加GzmB在產(chǎn)生il-10的耐受性Th1細(xì)胞中的表達(dá)，從而有助于維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。本報(bào)告擴(kuò)展了人們對(duì)腸道菌群、Th1細(xì)胞反應(yīng)和腸道疾病之間相互作用的認(rèn)識(shí)。
相關(guān)新聞推薦
1、不同鹽度和pH環(huán)境下?嗜水氣單胞菌生長(zhǎng)曲線變化
2、VgrS受體細(xì)菌組氨酸激酶在NYG培養(yǎng)基中的的生長(zhǎng)曲線圖
3、海藻酸鈉覆膜革胡子鯰魚(yú)肉冷藏過(guò)程中微生物多樣性變化